Targeted Radiotherapy
در سالهای اخیر،‌ R  . T به عنوان یک روش جدید و مهم در درمان با تشعشع مطرح شده است. هدف نهایی در این روش وارد کردن دز بیشتر تشعشع به سلولهای تومورال نسبت به سلولهای نرمال است. در واقع در این روش از تفاوتهای بیولوژیکی بین سلولهای تومورال و بافتهای نرمال به منظور هدایت انتخابی اتمهای رادیونوکلئید استفاده می شود. بطوریکه تومور دز تشعشع بالاتری را نسبت به بافتهای طبیعی دریافت کند. برای رسیدن به این منظور می بایست از رادیوایزوتوپهایی که به طریق شیمیایی با مواد جستجو کننده تومور (  tumor seeking targeting agent ) باند می شوند، استفاده کرد. لذا سلولهای توموری میبایست دارای ویژگی خاصی باشند که به عوامل   Targeting  اجازه ورود بدهند.
مثال بارز در این زمینه میل ترکیبی بافت تیرئید با ید می باشد که این اجازه را می دهد تا بسیاری از کارسینوماهای تیروئید را با تجویز و استفاده سدیم ایدات (   Na I ) با موفقیت درمان کنیم. با این وجود تومورهای تیروئیدیک مورد خاص هستند و باید در جستجوی عوامل Targeting مناسب برای سایر تومورها باشیم. همانند سایر روشهای رادیوتراپی تاثیر این روش هم توسط فاکتورهای فیزیکی و بیولوژیکی تعیین می شود.
 T . R با سایر روشهای قدیمی رادیوتراپی متفاوت است. در این روش تشعشع از طریق خواص بیولوژیکی سلولهای تومور به آنها تابش می شود در حالیکه در روشهای دیگر موقعیت فیزیکی تومور تعیین کننده است. در واقع این روش متمم بیولوژیکی پرتودرمانی قدیمی متکی بر فیزیک است. البته این روش تا حدودی مشابه براکی تراپی با دز پایین است. در هر دو روش رادیونوکلئید توسط عواملی در نزدیکی سلولهای تومورال قرار مىگیرد. دربراکی تراپی این امر توسط استقرار فیزیکی رادیونوکلئیدها صورت می گیرد درصورتیکه در Targeted Radiotherapy این خصوصیات بیولوژیکی است که جهت هدایت انتخابی انرژی تشعشعی استفاده میشود. در واقع T , R دارای این مزیت عمده است که قادر به عقیم کردن متاستازها و میکرومتاستازها در هر قسمتی از بدن می باشد؛ بدون اینکه تومور اولیه دیده شود.
Targeting Agent : اصلی ترین مشکل دراین روش درمانی شناسایی عوامل نشاندار یا ناقلین میباشد که میتوانند برای هدایت انتخابی رادیونوکلئید به سلولهای تومورال مورد استفاده قرار گیرند در واقع انتخاب روش درمان به تونایی این عوامل نشاندار در تشخیص سلولهای بدخیم از خوش خیم بستگی دارد. اولین کاربرد تکینکی T.R استفاده از I 131 در درمان کارسینوم تیروئید بود. متاسفانه هیچ کدام از انواع دیگر تومورها وجود ندارد که چنین عامل نشاندار ساده ای در مورد آن استفاده شود.
کارایی کشندگی سلول به توانایی عامل نشاندار در نفوذ به توده تومورال و مقدار مطلق رادیونوکلئیدی که می تواند با خود به داخل سلول هدف حمل کند بستگی دارد. امروزه تومورهای کمی وجود دارند که روش T. R با موفقیت ثابت شده در مورد آنها به صورت کلینیکی کاربرد دارد. یک جنبه مهم در T .R وجود خاصیت Cross – Fire بین سلولها است .
 ( Radition Cross-Fire ) که موجب افزایش پدیده radiobiological by stander مىشود ،به برد ذرات تابشی در اثر استحاله رادیونوکلئید مورد نظر بستگی دارد. به عنوان مثال دز جذبی یک سلول ،بیشتر به مقدار رادیونوکلئید رسیده به سلولهای کناری وابسته است تا خود سلول. که این مزیت عمده T. R نسبت به سایر روشهای Targeting نظیر داروهای سیستونوکلئیک و ایمونوتوکسی ها است. زیرا نشاندار کردن سلولها معمولاً به صورت غیر یکنواخت صورت می گیرد و حتی در بهترین شرایط برخی سلولها از دسترسی به عوامل نشاندار محروم می مانند.
Antibody Targeted Radiotherapy
درسال 1975 با ظهور تکنولوژی آنتی بادیهای مونوکلونال ،امید به یافتن تکینک تکمیلی برای                T. R  افزایش یافت. این تکینک عنوان می کرد که مولکهای  Targeting آنتی بادیهای مونوکلونال می توانند تفاوتهای کوچک بین گروههای مولکولی مختلف ( اپی توپها ) را بر روی سطح سلولهای نرمال و تومورال تشخیص دهند. اما نتایج بیش از دو دهه تلاشهای علمی گسترده درسطح بین المللی تا حدودی در این زمینه نا امید کننده بوده است و گفته می شود که تا به کارگیری موثر آنتی بادیهای نشاندار در درمان بیشتر تومورها هنوز راه زیادی مانده است.
 مشکلات عمده در این زمینه عبارتند از :
 1- افتراق ناکافی بین سلولهای سرطانی و طبیعی .درحقیقت اغلب تفاوتهای بین این دو گروه سلولی کمیتی هستند تا کیفیتی و وقتی آنتی بادیهای مونوکلونال در مقابل اپی توپهای مشابه قرار می گیرند، اغلب با بافت طبیعی که از نظر هیستولوژی مشابه هستند تداخل میکنند.
 2- برداشت کم (  Poor Uptake ) آنتی بادی در تومور
 3- توزیع غیر یکنواخت آنتی بادیها در داخل سلولهای تومور
4- نفوذ کم آنتی بادیها در تومورهای جامد .
آنتی بادیهای نشان دار رادیواکتیو در حال حاضر برای درمان فقط تعداد کمی از انواع تومورها امید بخش می باشند که یکی از این موارد لنفوما میباشد. در واقع لنفوما موردی استثنایی است که نتایج آن دردرمان
 B  - Cell های لنفومای غیر هوچکینی ( NHL ) با استفاده از آنتی بادیهای مونوکلونال نشاندار شده که بر علیه B – Cell هدایت می شوند، امیدوار کننده بوده است. NHL دارای خصوصیات درمانی جذابی است که مثلاً سلولهای توموری که  نسبت به تابش حساسند، مستعد پدیده آپوپتوزیس ( خودکشی سلولی ) هستند، توزیع و تراکم ماکروسکوپی در داخل تومور یکنواخت تر است و قدرت نفوذ عوامل نشاندار در تومورهای جامد بیشتر است.
برای درمان B-NHL آنتی بادیهای مونوکلونال ضد    B – Cell وجود دارند که به طور انتخابی خط سلولی B – Cell را هدف قرار می دهند .
با وجود اینکه آنتی بادیها بین سلولهای سالم و بد خیم تفاوتی قائل نمی شوند، اما B  - Cell با دوزهای بالای درمانی که هر دو گروه سلولهای سالم و بد خیم را از بین می برد درمان میشود. سپس سلولهای طبیعی بوسیله سلولهای پایه ( Stem cell ) یا مغز استخوان جایگزین میشوند. لذا نیازی به حفاظت سلولهای طبیعی در مقابل تابش نیست.
درسال 1993، Press و همکارانش درمان تعداد زیادی از بیماران B – Cell مقاوم نسبت به دارو گزارش کرده اند که در آن دزهای بالای    I  که با آنتی بادیهای مونوکلونال ضد B – Cell باند شده بودند و به سمت آنتی ژن   CD32   که در سطح تقریباً تمامی B – Cell چه سالم و چه بدخیم وجود دارد هدایت میشوند. محدوده اکتیویته     I مورد استفاده حتی تا 750 mci بالا بوده است و لذا عمل پیوند مغز استخوان ضروری می نموده است.
به روز کردن مطالعه سال 1993 نتایج تشویق کننده ای در مورد این روش را تایید می کند. با این وجود نتایج خوبی در استفاده از دزهای پایین تر   I گزارش شده است.  Kaminski و دیگران در سالهای 1996 و 1997 نتایج کلینیکی خوبی را در درمان B – NHL مقاوم به دارو با استفاده از رژیمهای تقطیعی  I باند شده با آنتی بادی گزارش کرده اند که نیازی به جایگزینی مغز استخوان نیز ندارند. احتمالاً رژیمهای درمانی بهتری نیز وجود دارند و لذا احتمال میرود که در آینده نتایج درمانی بهتری به دست آیند.
MIBG – Targated Radiotherapy :
یک بخش نوظهور و موفق در زمینه  Targeted R . T استفاده از پرتوداروی متا آیودو بنزیل گوانیدین (  MIBG ) دردرمان سرطان کشنده اطفال یعنی نوروبلاستوما است. MIBG یک آنتی بادی نیست؛ بلکه مولکولی کوچک مىباشد و آنالوگ کاتکول آمین است که مشابه داروهای بلوک کننده عصبی آدرنرژیک یعنی گوانیتیدین و بتانیدین، به طور فعال توسط سیستم عصبی سمپاتیک و تومورهای با منشا تورواندوکرین نظیر نوروبلاستوما و فاکروم سایتوما بتانیدین برداشت میشود. نوروبلاستوما به عنوان یک چالش مهم در انکولوژی مطرح است به گونه ای که این سلولها نسبت به تشعشع و دارو حساسند و در ضمن استعداد توزیع و پخش زیادی دارند و به تدریج نسبت به عوامل درمانی مقاوم میشوند. در نتیجه در درمانهای طولانی مدت، آهنگ درمان کاهش می یابد.   Trageting  بوسیله MIBG به عنوان یک روش امید بخش درتقویت بهره درمانی بوسیله تحقیقات بالینی زیادی که انجام شده اند مطرح گشته است.
با وجود اینکه هنوز میبایست در جستجوی روشهایی برای افزایش دوز تومور باشیم، ولی مدلسازی های دوزیمتریک نشان داده اند که درمان نوروپلاسما با   MIBG می تواند یک روش قابل اعتماد باشد. تشدید برداشت MIBG توسط سلولهای نوروپلاسما که میتواند بوسیله تجویز قبلی تعدادی از داروهای شیمی درمانی انجام شود. یکی از موضوعات مورد بررسی اخیر بوده است. به طور کلی راههای اساسی برداشت فعال MIBG شناخته شده اند و امروز می دانیم که میزان برداشت این ماده به تراکم و حالت پروتئین نورآدرنالین ترانسپورت (  NAT 23 ) وابسته است. محققان درسال  1994 نشان دادند که برداشت  MIBG در خط سلولی نوروپلاسما به شدت به ژن  NAT  وابسته است و مکانیسم این وابستگی برای تومورها دردست تحقیق و بررسی است. دانش ژنتیک مولکولی امکانهای جدیدی را برای استفاده از MIBG – Targeted R. T در درمان نوروپلاستوما و سایر تومورها فراهم کرده است.
نشاندار کردن هورمون سوماتوستاتین در درمان برخی تومورهای اندوکرین مورد توجه است. این مولکولها کوچکتر از آنتی بادیها هستند و مشکلات نفوذ در تومور کاهش پیدا می کند ولی مسایل ناشی از تداخل عمل بافتهای طبیعی و تومورال و عدم تجانس تومور وجود دارد.
تعداد دیگری از عوامل دارای قابلیت نشان دار شدن در حال حاضر دردست مطالعه است. اینها شامل انواع فاکتورهای رشد [ TGE – b,TGF – a, NGF , EGF ] می باشد که ممکن است در مقابل تومورهایی که سلولهای آنها رسپتورهای بیشتری را برای فاکتور رشد مناسب دارا هستند مورد استفاده قرار گیرند.
125 IUDR – Targeted
آیودودکسی یوریدین ( IUDR) اولین بار در اواخر دهه 1950 ساخته شد. و در اوایل دهه 1960 به عنوان حساس کننده رادیویی مورد استفاده قرار گرفت. IUDR یک آنالوگ تیمین ( TDR ) است که مولکول ید جایگزین گروه متیل شده است. از آنجایی که گروه متیل وید، شعاع واندروالس مشابهی دارند، این جایگزینی سبب می شود که   IUDR به طور برجسته ای همانند تیمین رفتار کند. با ورود این ماده به سلول طی واکنشهایی عمل فسفریلاسیون انجام می شود و سپس در مولکول DNA جایگزین میشود.
 با توجه به اینکه ورود IUDR  به DNA وابسته به سیکل سلولی و فاز S ( سنتز DNA ) است. در سلولهایی که خارج از چرخه سلولی هستند   IUDR  بىاثر است. متمایز بودن سلولهای نرمال مغزی باعث میشود که این عامل برای سلولهای سالم، غیر فعال و غیر سمی باشد. IUDR از وزن مولکولی پائینی برخوردار است که به آسانی در بین سلولهای تومورال منتشر می شود. درضمن از پایداری نسبی در شرایط   invitro برخوردار است. درصورتیکه در شرایط invivo درسیستم گردش خون نیمه عمر آن حدود 5 دقیقه می باشد و به دلیل زمان سکون کم در گردش خون پاسخ آنتی بادی ایجاد نمی کندو می توان به صورت پیوسته و مکرر آن را تزریق کرد و رفتار بیولوژیکی آن با تزریق مداوم تغییر پیدا نمی کند. به دلیل استفاده از 125 I درمان بوسیله الکترونهای اوژه تابش شده با انرژی فوق العاده کم ( کمتراز 1 Kev ) انجام میشود که انرژی خود را در فاصله کوتاهی در حد نانومتر (  .25nm) از دست می دهند.
انتقال خطی انرژی ( LET ) الکترونهای اوژه در حدود 1 – 25 Kev/mm  است و آسیب بیولوژیکی که در اثر این الکترونها ایجاد می شود مشابه با ذرات آلفا با   LET بالا می باشد. تحقیقات نشان داده است که این رادیونوکلئید موجب شکست های دورشته ای (  DSB ) در DNA می شود. به طور میانگین به ازای هر استحاله در 125 I ، یک DSB رخ می دهد. با توجه به تحقیقات انجام شده جایگزینی IUDR در سیتوپلاسم، غشا یا خارج سلول هیچ اثر کشتاری درسلول ندارد.

R80    T E Wheldon
Table 1. Targeting agents for radionuclide therapy.
Clinical use Tumour target Agent

دزیمتری و برد ذرات باردار:
کشتار سلولی در روش Targeting به طورعمده درنتیجه صدمات وارده به DNA  دراثر عبور ذرات باردار همچون آلفا، بتا و الکترونهای اوژه که دراستحاله های رادویواکتیو آزاد می شوند، ایجاد می شود. سهمی از کشتار سلولی که البته بخش کوچکی از آن می باشد نیز ممکن است در اثر پرتوهای گاما باشد. ذرات تابش شده دارای طیف انرژی اختصاصی و برد مشخص دربافت میباشند.
برد محدود ذرات تابشی باعث توجه ویژه به میکرودزیمتری تشعشع می شود که می بایست به صورت مخصوص برای Targeted R . T انجام شود. تقریباَ تمامی آزمایشات بالینی تا امروز توسط تابش کننده های بتا انجام شده است که برد متوسط ذرات آن چندین برابر ابعاد سلول است. این بدین معناست که دوز تشعشع بوسیله یک سلول دریافت شده است.
پیش از آنکه رادیونوکلئید برداشت شده توسط خود سلول ناشی شود، از تابش رادیونوکلئید موجود در سلولهای کناری حاصل شده است که این به دلیل وقوع پدیده Cross-Fire است. درمورد تابش کننده های بتا ،Cross-Fire عامل بیشترین دز رسیده به یک سلول است. به همین دلیل ابعاد تومور اهمیت ویژه ای می یابند. برای تومورهای خیلی کوچک ( میکرومتاستازها ) که ابعاد تومور کمتر از برد ذرات تابشی است جذب انرژی تشعشعی ناکافی خواهد بود و بخشی از این انرژی در بیرون از تومور به جای گذارده میشود واین بدین معناست که میکرومتاستازهای خیلی کوچک Underdoseباقی خواهند ماند و نسبت به تومورهای کمی بزرگتر سخت تر درمان خواهند شد.
با افزایش اندازه تومور، بازده جذب انرژی و لذا قابلیت درمان افزایش خواهد یافت. با وجود این، اگر اندازه تومور بزرگتر از برد ذرات تابشی باشد، بازده جذب به تدریج به صورت پلاتو درخواهد آمد و افزایش تعداد سلولها منجر به کاهش قابلیت درمان خواهد شد. این ملاحظات منجر به درنظر گرفتن اندازه بهینه تومور برای قابلیت درمان بیشینه توسط هر رادیونوکلئید خواهد شد. در سال 1995 این موضوع را با استفاده از مدلسازی ریاضی برای حدود 22 تابش کننده بتا بررسی کردند و نشان دادند که اندازه بهینه تومور ( قطر ) کمی بزرگتر از برد متوسط ذره تابشی هر رادیونوکلئید است، مثلاً    131I برای درمان تومور با قطر mm 2 مناسب می باشد.
البته این تجزیه تحلیلها درمورد شرایطی است که رادیونوکلئیدها از یک توزیع یکنواخت درتومور برخوردار است. ولی در عمل درتومورهای بزرگتر شاهد توزیع غیر یکنواخت رادیونوکلئیدها خواهیم داشت و لذا همراه با افزایش اندازه تومور شاهد کاهش سریع بهره درمانی خواهیم بود.
به طور کلی عوامل مهم در انتخاب یک رادیونوکلئید مناسب شامل مشخصات رادیوبیولوژیکی پرتو ذره ای ( RBE )، انرژی، نیمه عمر فیزیکی وسهولت در عملی بودن جفت شدن آن با عوامل نشاندار مناسب می باشد. در نهایت رادیونوکلئیدها به تابش کننده های بتا با برد کوتاه،ذرات a و الکترونهای اوژه با برد کوتاهتر تقسیم می شود. البته الکترونهای اوژه با برد فوق العاده کوتاه فقط وقتی به مولکول DNA اتصال پیدا می کنند قادر به کشتن مستقیم سلول هستند.
از نظر نیمه عمرنیز، نیمه عمر فیزیکی چند روزه در مقایسه با نیمه عمر بیولوژیکی اکثر ناقلین و عوامل نشاندار، ایده ال و مطلوب به نظر می رسد. نیمه عمرهای بسیار کوتاه نظیر تابش کننده های آلفا ممکن است مشکلات قابل ملاحظه ای ایجاد کنند.
فاکتورهای رادیوبیولوژیکی در Targted Radotherapy :
تاثیر بیولوژیکی Targeted R.T همانند دیگر روشهای پرتو درمانی به فاکتورهای رادیوبیولوژی (5R) بستگی دارد. حساسیت تشعشعی ( Radio Sensitivity ) اصلی ترین عامل است. به واسطه خصوصیات عوامل نشان دار رادیواکتیوی که در دسترس است، حساسیت ذاتی در تومورهایی که با این روش قابل درمان هستند مورد اهمیت قرار می گیرد. در واقع استفاده از رادیونوکلئید و عوامل نشاندار مناسب با توجه به حساسیت تومورهایی که با این روش درمان می شوند نظیر گلیوما، نوروبلاستوما و لنفوما بسیار مهم است.
 ترمیم ( RaPair ) در این روش بسیار مهم است. در تومورهایی که دارای حساسیت و پاسخ تاخیری هستند ترمیم اهمیت پیدا میکند، در صورتیکه دربافتهای نرمال و تومورهایی که پاسخ به تشعشع در آنها سریعتر است این موضوع اهمیت ندارد.
 توزیع مجدد سلولی درسیکل سلولی (Redistribution ) از آن جهت می تواند مهم باشد که آهنگ دز گاهی اثر معکوس دارد، بدین صورت که با  کاهش آهنگ دز، سلولها وارد فازهای حساس تر از سیکل سلولی می شوند. این مکانیسم درسلولهای تومورال با نسبت رشد سریع می تواند درنظر گرفته شود و برای تومورهای با پاسخ تاخیری که بیشتر سلولها خارج سیکل سلولی هستند اهمیت ندارد.
 دو فاکتور دیگر رادیوبیولوژی در این روش درمانی از اهمیت کمتری برخوردار هستند. کاهش اکسیژن و هیپوکسی یکی از علل مقاومت سلولی می باشد .از آنجا که بیشتر دز تشعشعی در این روش به واسطه خصوصیات بیولوژیکی عوامل نشاندار و همچنین تجزیه ماده رادیواکتیو در عرض یک هفته به بافت تومورال داده می شود، این مدت زمان جهت اکسیژن گیری مجدد (  ReOxygenation ) کافی نیست. علیرغم این مساله استفاده از حساس کننده های رادیویی جهت سلولهای هیپوکسیک همزمان
با Targeted RT نیاز به تحقیق و آزمایش دارد.
 ساختار مجدد اجتماع سلولی  (  RePopulation   )  دراین روش درمانی امری غیر محتمل است ؛زیرا بیشترین دز تشعشعی در چند روز به سلولهای تومورال داده می شود.
راهکارههایی جهت توسعه نتایج کلینیکی   Targeted RT :
 چندین راهکار جهت توسعه این روش پیشنهاد شده است. یک روش استفاده از درمان لوکالیزه و منطقه ای می باشد به طوری که عامل Targeting وارد سیستم گردش خون عمومی نشود. به طور قطعی این روش جهت درمان سرطانهای گسترده مناسب نیست ولی می تواند درکنترل تومورهای متمرکز مؤثر باشد. درمان لوکالیزه جهت سرطان تخمدان، کار سینومای مثانه و سلولهای تومورال درمایع مغزی نخاعی استفاده شده است. در TRT هنگامیکه از آنتی بادیها به عنوان عامل Targeting استفاده می شود یک پاسخ ایمنولوژیکی نسبت به آنتی بادیها که اغلب منشا جانوری دارند ایجاد می شود. تلاشهایی جهت اصلاح آنتی بادیهای جانوری و جایگزین کردن آنها با آنتی بادیهای انسانی دردست انجام است تا بدین طریق بر واکنشهای سیستم ایمنی بدن غلبه شود. راهکار دیگر استفاده از این روش درمانی در دو مرحله می باشد، به خصوص در رادیونوکلئیدهایی که با نیمه عمر کوتاه نظیر تابش کننده های a این روش مناسب است. تحقیقاتی جهت کاهش عکس العمل بافتهای طبیعی نسبت به عامل Targeting و استفاده از دزهای بالاتر انجام شده است. درحال حاضر آسیب ناشی از تشعشع به سلولهای مغز استخوان مهمترین اثر جانبی Targeted RT میباشد.
روشهای درمانی ترکیبی:
 ملاحظات قبلی پیشنهاد می کند که یک تابش کننده بتا با برد متوسط نظیر 131I برای درمان تومورهای کوچک با ابعاد در حدود mm    تا  cm ایده ال می باشد، ولی این ماده برای درمان میکرومتاستازهای خیلی کوچک و یا تومورهای بزرگتر ماکروسکوپیک مناسب نیست .استنتاج منطقی که البته توسط مدلسازی ریاضی نیز تابیده می شود این است که در درمان بدخیمىهای پراکنده و منتشره روشهای درمان ترکیبی می تواند تاثیر بیشتری داشته باشد، یعنی جراحی یا پرتودرمانی خارجی لوکالیزه برای تومورهای ماکروسکوپیک، شیمی درمانی یا تابش تشعشع خارجی به کل بدن ( TotalBody Irradiation TBI ) ( وشاید با حفاظ مناسب برای مغز استخوان و سلولهای بنیادی ) برای حذف میکرومتاستازهای کوچک و سلولهای بدخیم منفرد و Targeting با 131I برای میکرومتاستازهای بزرگتر.
این استراتژی درمورد درمان نوروبلاستومای پیشرفته به صورت بالینی مورد تحقیق و آزمایش قرار گرفته است و در آن از 131I-MIGB به عنوان عامل Targeting استفاده می شود. البته انجام این روش برای سرطانهای منتشره ای، مناسب، منطقی و کاربردی است که عامل Targeting برای آنها موجود است.